以吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等药物为代表的EGFR-TKI靶向治疗相较于化疗，具备精准杀死肿瘤细胞的特点，近年来已成为越来越多EGFR突变非小细胞肺癌患者的首选治疗手段。可以说，EGFR-TKI靶向药物的涌现，使患者拥有了越来越多的治疗选择，肺癌真正跨入了“精准治疗时代”。
肺癌EGFR-TKI靶向治疗除了需要关注无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）等疗效指标，还需要注意EGFR-TKI靶向药的不良反应，如可能为患者带来的肝损伤[1]。一旦发生肝损伤，将严重影响患者的生存质量，尤其我国为肝病大国，中国人的肝脏毒性发生率跟世界其他地区包括日本、中国台湾相比更高，肝功能不良者若同时患有肺癌，更要警惕。
不同EGFR-TKI靶向药导致肝损伤的发生率有所不同，除第二代EGFR-TKI靶向药物阿法替尼不经过肝酶代谢以外，多数EGFR-TKI靶向药主要通过肝脏酶进行代谢，导致肝损伤的风险较高。因此，对于本身有轻中度肝损伤的患者，由于第二代EGFR-TKI阿法替尼的独特代谢机制，可优先选择阿法替尼。
治肿瘤还能治出肝毛病？
多数EGFR-TKI靶向药都有可能导致不同程度的药物性肝损伤副作用（DILI），部分患者会有乏力、食欲减退、厌油、肝部胀痛及上腹不适等症状，少数患者还会有全身皮肤黄染、发热、皮肤瘙痒、关节酸痛等表现[2-9]。
由于目前临床上尚无可用的特异性治疗药物，一旦发生肝功能受损，对于症状较为轻微的患者，迅速停止使用EGFR-TKI靶向药通常是唯一可能有效的治疗。如果为了控制肿瘤进展而继续用药，患者则很有可能会面临肝损伤加重的风险，进而导致急性肝衰竭或亚急性肝衰竭。
阿法替尼：要想不伤肝，靶向治疗需从“长”计议
难道在EGFR-TKI靶向治疗中，“护肝”和“杀灭肿瘤”就难以兼顾？从临床实际来看并非如此，只要患者在治疗之初能够从长远考虑，根据自身情况选择合适的EGFR-TKI靶向药物，依然有可能防范于未然，避免肝损伤。
最近在《中国肺癌杂志》发表的由中国抗癌协会肺癌专业委员会牵头，组织国内肿瘤科、呼吸科、消化科、皮肤科、中医科等众多专家共同拟定的《EGFR-TKI不良反应管理专家共识》（简称《共识》）基于多个III期临床试验数据，综合整理出不同EGFR-TKI靶向药发生药物性肝损伤的发生率[1]：
（摘自《EGFR-TKI不良反应管理专家共识》）
在读懂这张图之前，小编先简单科普肝细胞受损的“生化路径”：肝细胞内有一种人体代谢过程中必不可少的“催化剂”——转氨酶。当肝细胞受损，肝细胞内的转氨酶便会释放到血液中，使谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)数值升高。因此，转氨酶（AT）、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)是判断EGFR-TKI靶向药是否导致药物性肝损伤（DILI）的重要指标。
发生率，顾名思义，指的是EGFR-TKI靶向药发生药物性肝损伤的整体概率，其中≥3级（%）表示更为严重的肝损伤加重情况。
根据NEJ002临床研究[3]，第一代EGFR-TKI靶向药吉非替尼在治疗日本EGFR基因突变患者中,有55.3%的患者发生肝损伤，更为严重的肝损伤加重发生率高达26.3%，居所有EGFR靶向药的首位。而在使用埃克替尼的中国患者中，也有2.0%-2.7%发生转氨酶升高。
从上图数据可以看出，第二代EGFR-TKI靶向药阿法替尼对肺癌患者的肝损伤较小。这是因为阿法替尼是唯一不经过肝脏代谢的EGFR-TKI靶向药[10]，而其他EGFR-TKI靶向药都通过肝脏代谢，所以肝损伤的风险更高。
不经过肝脏代谢意味着什么呢？这就意味着阿法替尼对肝功能的影响明显小于其他EGFR-TKI靶向药，能显著降低药物性肝损伤发生风险。
因此，对于有轻中度肝功能不全、肝炎病史、酒精性肝硬化病史等特殊的肺癌患者人群，使用第二代EGFR-TKI靶向药阿法替尼，可以兼顾肿瘤治疗的长期疗效及安全性，避免肝功能进一步恶化。
那么，如果已经服用了其他EGFR-TKI靶向药而发生药物性肝损伤，停药后还可以转用阿法替尼吗？虽然目前尚没有明确的专家共识和指南推荐，但日本曾有一位EGFR突变阳性的老年女性患者改用阿法替尼后未出现肝损伤的案例[11]：
该患者在使用吉非替尼16周后出现肝损伤，其中谷丙转氨酶（ALT）升高，毒性级别为3级，停药后指标恢复至正常水平。在换用厄洛替尼治疗10周后，指标再次升高，随后停药2周，降低剂量再次使用厄洛替尼，直至肝功能指标恢复正常水平。随后换用阿法替尼治疗，超过44周未发现肝损伤。
专家提醒，在EGFR-TKI靶向治疗中，肺癌患者在治疗早期就要为长远着想，须权衡抗癌治疗的获益和不良反应的风险，既要避免患者因不良反应停药从而影响治疗效果，也要避免长期用药所致的肝功能受损。如果自身肝功能不良，或者担心未来可能发生的肝损伤风险，患者在选择药物时就要充分考虑像阿法替尼这样对肝损伤较小的EGFR-TKI靶向药。
参考文献：
[1] EGFR-TKI不良反应管理专家共识[J]. 中国肺癌杂志, 2019.
[2] Mok TS, Wu YL,Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatinpaclitaxel in pulmonar yadenocarcinoma. N Engl J Med, 2009,361(10): 947-957. doi: 10.1056/NEJMoa0810699
[3] Maemondo M, InoueA, Kobayashi K, et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancerwith mutated EGFR. N Engl J Med, 2010, 362(25): 2380-2388. doi:10.1056/NEJMoa0909530.
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[6]Wu YL, Zhou C, Liam CK, et al. First-line erlotinib versus gemcitabine/cisplatin in patientswith advanced EGFR mutation-positive non-smallcell lung cancer: analyses fromthe phase III, randomized, open-label, ENSURE study. Ann Oncol, 2015, 26(9):1883-1889. doi: 10.1093/annonc/mdv270
[7] Sequist LV, YangJCH, Yamamoto N, et al. Phase III study of afatinib 中国肺癌杂志2 0 1 9年2月第2 2卷第2期Chin J Lung Cancer, Februar ·78· y 2019, Vol.22, No.2 orcisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma withEGFR mutation. J Clin Oncol, 2013, 31(27): 3327-3334. doi:10.1200/JCO.2012.44.2806
[8] Wu YL, Zhou C, HuCP, et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatmentof Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFRmutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol,2014, 15(2): 213-222. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70604-1
[9] Shi YK, Wang L,Han BH, et al. First-line icotinib versus cisplatin/pemetrexed plus pemetrexedmaintenance therapy for patients with advanced EGFR mutation-positive lungadenocarcinoma (CONVINCE): a phase 3, open-label, randomized study. Ann Oncol, 2017,28(10): 2443-2450. doi: 10.1093/annonc/mdx359
[10] Wind S, SchnellD, Ebner T, et al. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of afatinib.Clin Pharmacokinet, 2017, 56(3): 235-250. doi: 10.1007/s40262-016-0440-1
[11] Ueda H, HayashiH, Kudo K, et al. Successful treatment with afatinib after gefitinib- anderlotinib-induced hepatotoxicity. Invest New Drugs, 2016, 34(6): 797-799. doi:10.1007/s10637-016-0384-1
